Unser Ansatz
Um Patienten mit Chordomen medikamentöse Angriffspunkte für TBXT-Therapien zur Verfügung zu stellen, setzt sich die Chordoma Foundation aktiv dafür ein, jede Phase des Entdeckungs- und Entwicklungsprozesses von TBXT-Medikamenten zu ermöglichen, das Risiko zu verringern und zu beschleunigen:
Finanzierung der Grundlagenforschung zur TBXT-Funktion
Entwicklung gemeinsamer forschungsfördernder Ressourcen, Werkzeuge und Datensätze
Angebot einer Reihe von Fähigkeiten im Bereich der Entdeckungsbiologie und der translationalen Forschung durch Chordoma Foundation Labs
Zusammenarbeit mit Unternehmen und Forschern, um eine effiziente Arzneimittelentwicklung zu ermöglichen
Gemeinsam arbeiten
Wir nutzen unsere Laborkapazitäten und arbeiten mit Unternehmen und Forschern zusammen, um Moleküle mit Angriffspunkten für TBXT in allen Entwicklungsstadien voranzubringen.
Unsere Unterstützung ist auf die spezifischen Bedürfnisse der einzelnen Programme zugeschnitten.
Wir laden Sie ein, sich mit unserem Team in Verbindung zu setzen, um herauszufinden, wie wir Ihr einzigartiges Fachwissen und Ihre Interessen in Bezug auf TBXT-Medikamente ergänzen können.
Identifizierung und Validierung von Treffern
Wir bieten Zugang zu Hochdurchsatz-Screening-Assays, um Angriffspunkte für TBXT-Moleküle zu identifizieren und ihr Potenzial zu bewerten. Unser Ziel ist es, die Einstiegshürde für Angriffspunkte auf TBXT zu senken und eine schnelle Entscheidung für oder gegen einen Angriffspunkt zu ermöglichen.
Hit-to-Lead-Optimierung
Wir können iterative Assay-/Design-Zyklen unterstützen, um die weitere Optimierung von TBXT-Angriffspunkten zu erleichtern und Leitkandidaten zu identifizieren.
Lead-Optimierung und mehr
Wir sind daran interessiert, Partnerschaften einzugehen, um Kandidaten durch Leitstrukturoptimierung, präklinische Entwicklung und schließlich durch Einreichung von INDs und klinische Entwicklung voranzubringen.
Verfügbare Ressourcen
Gereinigtes TBXT-Protein
Rekombinantes TBXT (Protein in voller Länge oder die isolierte DNA-Bindungsdomäne), exprimiert in E. coli und gereinigt durch Affinitäts- und Größenausschlusschromatographie
TBXT in voller Länge (C-terminaler AviTag)
DNA-Bindungsdomäne (in Kürze)
Assays zur Zellproliferation
CellTiter-Glo Proliferationstest(Protokoll-Link)
Unsere Partner im Structural Genomics Consortium (SGC) haben die folgenden frei zugänglichen Datensätze erstellt, die für die TBXT-Wirkstoffforschung relevant sind:
TBXT SGC TEP
TBXT DNA-Bindungsdomäne (Kristallstruktur an DNA gebunden)
Präklinische Chordom-Modelle
Wir haben eine Sammlung von validierten und gut charakterisierten Chordom-Zelllinien, CDX- und PDX-Modellen zusammengestellt, die in unseren Repositories verfügbar sind. Erfahren Sie hier mehr.
Verfügbare Fähigkeiten
Konstruierte Zelllinien
- Wir haben Chordome und andere TBXT-positive Tumorzelllinien so manipuliert, dass sie eine Doxycyclin-induzierbare TBXT-shRNA exprimieren. Der induzierbare TBXT-Knockdown wurde durch Western Blots, Immunfluoreszenz und/oder RT-PCR validiert. Diese Linien exprimieren auch konstitutiv GFP. Die folgenden gentechnisch hergestellten Zelllinien sind in Zusammenarbeit mit CF Labs erhältlich:
- U-CH1 (Chordom) TBXT shRNA
- H460 (NSCLC) TBXT shRNA
- SW480 (Dickdarmkrebs) TBXT shRNA
Bindungs- und Strukturassays
Oberflächenplasmonenresonanz (SPR): Wir verwenden ein Biacore 8K SPR-System, um TBXT-Liganden zu entdecken. Gereinigtes, biotinyliertes TBXT wird auf einem mit Streptavidin beschichteten Sensorchip immobilisiert, und die Bindung von Verbindungen an TBXT wird anhand der Steady-State-Affinität bewertet. Mehr über unser Protokoll erfahren Sie hier.
Biomolekulare NMR (demnächst)
Kristallographie (in Kürze)
Strukturelle Bioinformatik (demnächst)
TBXT-Reporter-Assay
Um festzustellen, ob Verbindungen TBXT funktionell hemmen, haben wir H460-Zellen so verändert, dass sie GFP stromabwärts eines TBXT-Reaktionselements exprimieren. Wir können die TBXT-Hemmung im Hochdurchsatz messen, indem wir die GFP-Spiegel mit einem Fluoreszenz-Plattenlesegerät überwachen.
Funktionelle Assays
Gen-Reporter-Assay zur Bewertung der Hemmung der Transkriptionsaktivität von TBXT
qRT-PCR zur Messung der Expression von TBXT-Angriffspunkten wie TBXT, YAP1 und KRT8
Xenograft-Wirksamkeitsstudien
Studien zum Wirkmechanismus
DNA-Bindungshemmung (elektrophoretischer Mobilitätsverschiebungstest/DNA-Gelverschiebungstest-Protokoll)
TBXT-Abbau- und Rettungstest
NEU! Ankündigung der TBXT-Herausforderung: Preise im Wert von über 500.000 $
Vor kurzem haben wir die TBXT Challenge ins Leben gerufen, bei der Preise in Höhe von 500.000 Dollar und mehr für wichtige Meilensteine auf dem Weg zur Entwicklung von Medikamenten gegen TBXT ausgelobt werden. In der ersten Phase des Wettbewerbs werden Wirkstoffe gesucht, die stark an das TBXT-Protein binden und als Sprengköpfe für Degradatoren oder Gerüste für funktionelle Inhibitoren dienen könnten, um die Anwendung neuer Technologien - einschließlich künstlicher Intelligenz und computergestützter Ansätze - für diesen Angriffspunkt zu fördern. Unternehmen und Forscher sind eingeladen, bis zu 96 Verbindungen für eine kostenlose biophysikalische Bewertung einzureichen. Darüber hinaus können wir verschiedene Ressourcen zur Verfügung stellen, um die Entdeckung von Verbindungen zu erleichtern, darunter gereinigtes Protein, Expressionsvektoren, Protokolle und vieles mehr.
Warum TBXT?
Die Expression von TBXT ist ein nahezu universelles Merkmal des Chordoms. Dieser Transkriptionsfaktor ist ein wesentlicher Regulator der embryonalen Notochord-Entwicklung, und es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass er ein Hauptregulator des Chordoms ist und für das Tumorwachstum benötigt wird. Insbesondere haben funktionelle Genomikstudien TBXT als eine wichtige genetische Essenz in Chordom-Zellen identifiziert. Es scheint auch in gesundem, erwachsenem Gewebe nur minimal exprimiert zu werden - was es zu einem attraktiven Angriffspunkt für die Therapie macht.
Über das Chordom hinaus wurde TBXT auch mit dem Fortschreiten des Tumors, Therapieresistenz und schlechten Ergebnissen bei verschiedenen anderen Krebsarten in Verbindung gebracht, darunter Lungen-, Dickdarm-, Brust- und Prostatakrebs.
Dies unterstreicht den potenziellen Wert von TBXT als Angriffspunkt für Medikamente, der weit über das Chordom hinaus von Bedeutung ist.
(Bild: Chordoma-Patient Dimitrios besucht die Chordoma Foundation Labs mit seinem Vater Theodore)
Mehr über die Rolle von TBXT beim Chordom und anderen soliden Tumoren
Engagieren Sie sich mit uns
Wenn Sie als Unternehmen oder Forscher daran interessiert sind, TBXT als therapeutischen Angriffspunkt zu erforschen, freuen wir uns, wenn Sie sich mit uns in Verbindung setzen, um mehr darüber zu erfahren, wie wir Ihre Bemühungen unterstützen können.
Wenn Sie ein Geldgeber oder Spender sind, dessen Ziel es ist, im Kampf gegen Chordome und andere TBXT-assoziierte Krebsarten wie Lungen-, Dickdarm-, Brust- und Prostatakrebs einen bedeutenden Beitrag zu leisten, laden wir Sie ein, eine Spende für diese Arbeit in Betracht zu ziehen.