Foto: MD Anderson-Forscher entwickeln eine auf Brachyury ausgerichtete Immuntherapie
Brachyury (auch TBXT genannt) ist ein Markenzeichen und ein Hauptfaktor des Chordoms. Es ist in praktisch allen Chordom-Tumoren vorhanden und entscheidend für deren Wachstum, kommt aber in normalem Gewebe kaum vor - was es zu einem besonders vielversprechenden Angriffspunkt für Therapien macht, die Tumorzellen angreifen und gesunde Zellen verschonen. Herauszufinden, wie man diese Schwachstelle ausnutzen kann, gehört zu unseren wichtigsten Forschungsprioritäten.
Die Immuntherapie, bei der das Immunsystem zur Bekämpfung von Krebszellen eingesetzt wird, ist ein vielversprechender Weg, um Angriffspunkte für Brachyury zu finden. Doch zunächst müssen wir ein entscheidendes Hindernis überwinden: Brachyury wirkt im Inneren von Tumorzellen, wo es vor dem Immunsystem verborgen ist.
Glücklicherweise liefern unsere Zellen dem Immunsystem einen Bericht darüber, was in ihrem Inneren vor sich geht, indem sie winzige Fragmente (Peptide) ihrer internen Proteine auf der Zelloberfläche über eine Struktur namens Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) anzeigen. Das Aufspüren abnormaler Peptide auf MHC-Molekülen ist eine wichtige Möglichkeit für Immunzellen, kranke Zellen zu erkennen und dann zu zerstören. In den letzten Jahren haben Forscher Brachyury-Peptide auf MHC-Molekülen in Chordomen und verschiedenen anderen Krebsarten, in denen Brachyury vorkommt, gefunden und verschiedene Angriffspunkte vorgeschlagen, um sie anzugreifen.
Zunächst konzentrierte sich die Forschung auf die Entwicklung von Impfstoffen, die das Immunsystem dazu anregen sollten, Zellen anzugreifen, die Brachyury-Peptide aufweisen. Diese wurden in einer Reihe von klinischen Studien für verschiedene Krebsarten getestet, darunter auch für Chordome, die von der Chordoma Foundation unterstützt wurden. Erfreulicherweise gelang es ihnen, eine gewisse Immunreaktion gegen Brachyury auszulösen, und bei mehreren Patienten schrumpften die Tumore oder stabilisierten sich. Allerdings konnten die Impfstoffe bei den meisten Patienten keinen nennenswerten Nutzen erzielen, möglicherweise weil sie keine ausreichend starke Immunreaktion auslösen oder die Abwehrkräfte der Tumoren nicht überwinden konnten.
Deshalb freuen wir uns, dass ein Forscherteam am MD Anderson Cancer Center unter der Leitung von Dr. Cassian Yee mit Unterstützung der Chordoma Foundation und des Cancer Research Institute (CRI) eine wichtige Entdeckung gemacht hat: Sie haben neue, häufiger vorkommende Brachyury-MHC-Peptide identifiziert als die, auf die die Impfstoffe abzielen, und sie waren in der Lage, T-Zellen gegen diese Peptide zu erzeugen, die in der Lage sind, Chordomzellen im Labor wirksam abzutöten. Diese Entdeckung eröffnet die Möglichkeit, mehrere, wirksamere Immuntherapien gegen Brachyury-exprimierende Tumoren anzuwenden.
Aufbauend auf diesen spannenden Fortschritten, die sich aus unserer früheren Förderung ergeben, haben Dr. Yee und ein Team von MD Anderson-Forschern einen NIH-Zuschuss in Höhe von mehreren Millionen Dollar erhalten, um eine auf Brachyury ausgerichtete Zelltherapie in der ersten klinischen Studie dieser Art zu testen. Die von Dr. Anthony Conley geleitete Studie wird im nächsten Jahr beginnen und untersuchen, ob dieser Ansatz Chordom-Patienten sicher und wirksam behandeln kann.
Parallel zu dieser Studie wird in MD Anderson an der Entwicklung und Erprobung von Immuntherapien der nächsten Generation gearbeitet, die auf Angriffspunkte für Brachyury abzielen. Um diese Arbeit zu ermöglichen, haben wir und das CRI kürzlich einen neuen Zuschuss in Höhe von 300.000 Dollar für ein zweijähriges Projekt unter der Leitung von Dr. Ke Pan aus der Gruppe von Dr. Yee gewährt. Mit diesem Zuschuss wollen Dr. Pan und Dr. Christopher Alvarez-Breckenridge (ebenfalls in MD Anderson) T-Zellen entwickeln, die Chordom-Tumoren besser aufspüren und ihre Abwehrkräfte durchbrechen können, und diese Strategie in Zell- und Tiermodellen testen. Weitere Forschungsarbeiten sind geplant, um andere aufkommende Immuntherapie-Technologien für Angriffspunkte gegen Brachyury zu nutzen und diese Ansätze auf andere Brachyury-exprimierende Tumore auszuweiten, was einen Anreiz für noch größere Investitionen in diesem Bereich schaffen könnte.
Zusammengenommen markieren diese Meilensteine bei MD Anderson eine echte Dynamik in unserem Bestreben, wirksame, auf Brachyury abzielende Immuntherapien zu entwickeln, indem wir die Durchbrüche aus dem Labor in die präklinische Entwicklung und bald auch in die Klinik übertragen. Diese Immuntherapie-Ansätze ergänzen auch unsere laufenden Bemühungen zur Entwicklung von Medikamenten, die die Funktion von Brachyury in Tumorzellen blockieren - ein potenzieller Doppelschlag, der mögliche Resistenzmechanismen überwinden könnte.
Wir danken dem gesamten MD Anderson-Team für sein Engagement in dieser wichtigen Forschungsarbeit sowie dem CRI und unseren Spendern, die durch ihre Großzügigkeit dazu beigetragen haben , diese Arbeit zu ermöglichen.
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