Foto: Itai Yanai, PhD, Claudia Scholl, MD, und Mateusz Bujko, PhD
Die Investitionen in die Chordom-Forschung tragen Früchte, denn mehrere Therapien haben sich in klinischen Studien als vielversprechend erwiesen. Dennoch ist unser Streben nach wirksameren und individuelleren Behandlungen für eine größere Anzahl von Chordom-Patienten nach wie vor dringend. Wir freuen uns, Ihnen mitteilen zu können, dass wir neun neue Zuschüsse an Expertenteams in den USA und Europa vergeben haben. Damit vertiefen wir einige unserer Partnerschaften mit Forschern am MD Anderson Cancer Center, der NYU und dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), die sich in der Chordomforschung bewährt haben, und unterstützen gleichzeitig talentierte Wissenschaftler, die ihr Fachwissen zum ersten Mal in dieses Gebiet einbringen.
Die Projekte mit einem Gesamtvolumen von rund 2 Mio. USD verfolgen drei Hauptziele: ein besseres Verständnis der Funktion von TBXT (auch als Brachyury bekannt, der wichtigsten Achillesferse des Chordoms), die Identifizierung von Angriffspunkten für therapeutische Modalitäten, die auf Moleküle auf der Zelloberfläche abzielen, und die Aufdeckung von Aspekten der Biologie des Chordoms, die zu neuen, stärker personalisierten Behandlungsstrategien führen können. Zusammengenommen werden diese Investitionen wichtige Daten liefern, die das Potenzial haben, neue Behandlungsmöglichkeiten zu erschließen und den Weg für eine bessere Versorgung von Chordom-Patienten zu ebnen.
Brachyury-Funktion in Chordom-Zellen
Drei sich ergänzende Projekte zielen darauf ab, das Verhalten von TBXT (auch Brachyury genannt) besser zu verstehen, was für die laufende und künftige Entwicklung von Brachyury-Medikamenten entscheidend sein wird:
Identifizierung, wie Brachyury in Chordomen aktiviert wird. Es ist bekannt, dass Brachyury in Chordomen universell exprimiert wird, aber die interne Verdrahtung, die seine Expression steuert, ist unbekannt. Dieses 300.000 $ teure, zweijährige Projekt unter der Leitung von Kadir Akdemir, PhD, am MD Anderson Cancer Center zielt darauf ab, besser zu verstehen, wie die Konfiguration der DNA in den Tumorzellen diese Zellen in die Lage versetzt, die Expression des Gens TBXT aufrechtzuerhalten, mit dem letztendlichen Ziel, neue Wege zu finden, es abzuschalten.
Untersuchung, wie TBXT andere Gene steuert. Ähnlich wie ein Orchesterdirigent steuert TBXT die Expression vieler anderer Gene, die die Pathogenese des Chordoms unterstützen, aber die molekularen Mechanismen, wie es dies tut, sind nach wie vor schlecht verstanden. Mit einer Unterstützung von über 200.000 Dollar über zwei Jahre werden Dr. Sebastian Arnold und Kollegen an der Universität Freiburg umfassend untersuchen, wie TBXT seinen Einfluss auf andere Gene ausübt, was zur Identifizierung neuer therapeutischer Strategien führen könnte.
Verstehen, welche Gene TBXT reguliert. Es ist bekannt, dass TBXT viele andere Gene und zelluläre Prozesse steuert, aber die vollständige Liste ist noch nicht aufgezählt worden, und die Unterschiede zwischen den einzelnen Tumoren bleiben unbekannt. Im Rahmen eines einjährigen Zuschusses in Höhe von 150.000 USD werden Dr. Claudia Scholl vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und ihre Kollegen chemisch-biologische Methoden einsetzen, um Brachyury in Chordomzellen abzuschalten. So können sie eine detaillierte Liste der Gene und Signalwege erstellen, die von TBXT reguliert werden, und herausfinden, wie sich die Zellen an die TBXT-Unterdrückung anpassen. Durch die Untersuchung einer Reihe von Chordom-Zelllinien wollen die Forscher herausfinden, wie unterschiedlich die Tumore verschiedener Patienten auf die neuen Angriffspunkte für Brachyury-Therapien reagieren könnten. Durch die Bestimmung der nachgeschalteten Gene, über die Brachyury wirkt, hat dieses Projekt auch das Potenzial, weitere Angriffspunkte für therapeutische Maßnahmen zu finden.
Entdeckung der Angriffspunkte an der Oberfläche
Mehrere der vielversprechendsten neuen therapeutischen Modalitäten, darunter Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs), Radioligandentherapien (RLTs) und Zelltherapien wie CAR-T-Zellen, konzentrieren sich auf Marker, die sich auf der Außenseite von Tumorzellen befinden. Diese Marker können als Angriffspunkte dienen, die es den Therapien ermöglichen, die Krebszellen direkt anzugreifen und zu behandeln, ohne die normalen Zellen zu beeinträchtigen, was eine präzisere und potenziell weniger toxische Alternative zu anderen medikamentösen Therapien darstellt. Die folgenden drei Zuschüsse zielen darauf ab, Chordom-Patienten in die Lage zu versetzen, von diesen neuen Modalitäten zu profitieren:
Zwei neue Zuschüsse zielen auf die Entdeckung von Angriffspunkten auf der Oberfläche von Chordomen ab. Mit einem zweijährigen Zuschuss in Höhe von 300 000 USD wird ein Team unter der Leitung von William Sellers, MD, Gad Getz, PhD, und Yuen-Yi (Moony) Tseng, PhD, am Broad Institute des MIT und Harvard die Proteine auf der Oberfläche von Chordomzellen umfassend charakterisieren und versuchen, einzelne und gepaarte Proteine zu entdecken, die als Angriffspunkte für verschiedene Immuntherapien und andere Krebstherapien der nächsten Generation dienen könnten. Parallel dazu wird ein Team der University of Pennsylvania unter der Leitung von Dr. Lin Zhang mit einem Pilotzuschuss in Höhe von 50.000 Dollar einen hochmodernen rechnerischen Ansatz anwenden, um Oberflächenproteine zu identifizieren, die als attraktive Angriffspunkte für Therapien dienen könnten.
Anwendung der PC-CAR-T-Zelltherapie bei Chordomen. Ein zweijähriges, mit 300.000 $ gefördertes Projekt unter der Leitung von Dr. Matija Snuderl und Dr. Mark Yarmarkovich an der NYU wird erforschen, wie ein neuer Ansatz der Immuntherapie, die sogenannte peptidzentrierte (PC) CAR-T-Zelltherapie, auf Chordome angewendet werden kann. Bei dieser Methode werden Immunzellen so eingestellt, dass sie Angriffspunkte für Proteinfragmente, so genannte Peptide, auf der Oberfläche von Krebszellen bilden. Wir sind dankbar, dass wir diesen Zuschuss gemeinsam mit dem Cancer Research Institute, dem weltweit führenden Förderer der Krebsimmuntherapie-Forschung, finanzieren können.
Andere Projekte zur Entdeckung von Angriffspunkten und Biomarkern
Schließlich finanzieren wir mehrere weitere Projekte, die auf die Entdeckung neuer Behandlungsstrategien und Biomarker abzielen:
Verständnis der Rolle der zellulären Plastizität bei Behandlungsresistenz. Itai Yanai, PhD, von der NYU ist ein Pionier auf dem Gebiet der Plastizität von Krebszellen - wie die Fähigkeit von Krebszellen, zwischen verschiedenen Zellzuständen zu wechseln, sie in die Lage versetzen kann, sich an Behandlungen anzupassen und ihnen zu widerstehen. Mit einem zweijährigen Zuschuss in Höhe von 325.000 Dollar werden er und sein Team ihr Fachwissen und ihre Methoden auf das Chordom anwenden, um die Zellzustände des Chordoms aufzudecken, wie Chordomzellen zwischen diesen Zuständen wechseln, und um Wege zu finden, diese Veränderungen zu blockieren und damit möglicherweise ihre Fähigkeit, Therapien zu widerstehen, zu stoppen.
Erstellung von Karten der Mikroumgebung des Chordoms. In einem von uns mit 100.000 $ unterstützten einjährigen Projekt werden Shaan Raza, MD, Matei Banu, MD, und Kollegen am MD Anderson Cancer Center Gewebe von neu diagnostizierten und lokal rezidivierenden Chordomen an der Schädelbasis verwenden, um hochauflösende Karten der Mikroumgebung des Chordomtumors vor und nach einem Rezidiv zu erstellen. Sie hoffen, durch den Vergleich der zellulären Zusammensetzung und der Stoffwechselprogramme von Tumoren zum Zeitpunkt der Diagnose und des Rezidivs Merkmale zu identifizieren, die mit dem Wiederauftreten der Krankheit in Zusammenhang stehen.
Untersuchung der Zusammensetzung von Chordom-Tumoren. Im Rahmen eines zweijährigen Zuschusses in Höhe von 275 000 USD wird ein Team unter der Leitung von Mateusz Bujko, PhD, vom Maria Sklodowska-Curie National Research Institute of Oncology und Bartosz Wojtas, PhD, vom Nencki Institute eine Reihe fortschrittlicher Ansätze anwenden, um die Heterogenität von Tumoren in Chordomen der Schädelbasis mit Einzelzellauflösung zu untersuchen, Dies könnte zu neuen Erkenntnissen darüber führen, wie Chordom-Zellen mit dem Immunsystem interagieren, wie sie in umliegendes Gewebe eindringen und sich an ihre Umgebung anpassen, und wie sich diese Merkmale darauf auswirken könnten, wie verschiedene Tumoren auf verschiedene Therapien ansprechen.
Wir sind den vielen Unterstützern, deren Großzügigkeit diese Investitionen ermöglicht hat, und den Forschungsteams, die uns bei der Suche nach besseren Chordom-Therapien als Partner zur Seite stehen, sehr dankbar. Wir freuen uns darauf, Sie über unsere Bemühungen, Chordom-Patienten die nächste Welle von Therapien zukommen zu lassen, auf dem Laufenden zu halten, und laden Sie ein, sich für unseren Newsletter einzutragen, um auf dem Laufenden zu bleiben.