Ein großer Schritt nach vorn für die Entdeckung von Brachyury-Medikamenten

Dr. David Drewry. Foto von Jeyhoun Allebaugh/UNC-Chapel Hill

Die Entdeckung von Medikamenten, die Brachyury, die Achillesferse des Chordoms, angreifen, ist wahrscheinlich der vielversprechendste Weg zu hochwirksamen Therapien für diese Krankheit - und könnte möglicherweise auch bei der Behandlung anderer Krebsarten helfen, bei denen Brachyury eine Rolle spielt.

Der Dreh- und Angelpunkt, der bisher fehlte, sind chemische Verbindungen, die stark und spezifisch an das Brachyury-Protein binden können und so als Ausgangspunkt für die Entwicklung von Medikamenten dienen, die entweder die Funktion von Brachyury stören oder seine Zerstörung auslösen.

Jetzt haben die Stipendiaten unserer Brachyury Drug Discovery Initiative etwas erreicht, was früher als unwahrscheinlich galt: Sie haben zahlreiche chemische Verbindungen entwickelt, die sich fest an Brachyury binden können.

Zuvor hatten Wissenschaftler der University of North Carolina, der University of Oxford und des Institute of Cancer Research mit Hilfe von Pilotmitteln der Chordome Foundation und der Mark Foundation for Cancer Research mehrere Stellen auf dem Brachyury-Protein identifiziert, an denen Verbindungen schwach binden können, und damit eine Grundlage für die Entwicklung stärkerer Bindemittel geschaffen.

Auf der Grundlage dieses ersten Durchbruchs investierten wir vor zwei Jahren in Zusammenarbeit mit der Mark Foundation und der Marcus Foundation in ein Projekt im industriellen Maßstab, um diese ersten Treffer in Verbindungen zu optimieren, die Brachyury in den Zellen tatsächlich eliminieren können.

Seitdem haben die Forscher rund 3 500 neue Verbindungen entwickelt und hergestellt - eine für akademische Verhältnisse enorme Zahl - und sie auf ihre Fähigkeit getestet, an Brachyury zu binden. Bemerkenswerterweise binden einige dieser neuen Verbindungen 100-mal stärker an Brachyury als alle zu Beginn des Projekts bekannten Verbindungen.

Dieser außergewöhnliche Fortschritt trägt wesentlich dazu bei, eine der größten Unsicherheiten und Risiken bei der Entwicklung von Medikamenten gegen Brachyury zu beseitigen: Es gibt nun kaum noch Grund zu der Annahme, dass Brachyury "unbehandelbar" ist, wie man bis vor kurzem annahm.

Ziel ist es nun, diese Verbindungen bis zu einem kritischen Punkt weiterzuentwickeln, an dem sie Brachyury in Zellen und Tiermodellen zuverlässig beseitigen können - in der Fachsprache der Arzneimittelentwicklung werden Verbindungen an diesem Punkt als "Sonden" bezeichnet. Sobald diese Sonden zur Verfügung stehen, werden sie als fortschrittliche Vorlagen für die Entwicklung von Arzneimitteln für mögliche klinische Studien dienen und es den Forschern ermöglichen, Brachyury als Ziel bei anderen Krebsarten wie Brust-, Lungen-, Dickdarm- und Prostatakrebs zu untersuchen und zu validieren.

Normalerweise werden die Daten, die hinter solchen Fortschritten stehen, sorgfältig gehütet, um sich einen großen Vorteil gegenüber potenziellen Konkurrenten zu sichern. Doch dieses Projekt folgt dem Open-Source-Konzept des Structural Genomics Consortium, so dass alle chemischen Strukturen bereits öffentlich zugänglich sind. Dadurch hat jeder Forscher oder jedes Unternehmen, das sich an die Entdeckung von Brachyury-Wirkstoffen wagt, einen großen Vorsprung und kann den Zeitaufwand, das Risiko des Scheiterns und die doppelten Kosten vermeiden, die mit der Wiederholung dieser Projektphase verbunden sind. Durch die Überbrückung des "Tals des Todes" in der Arzneimittelentwicklung - der riskanten Lücke zwischen der frühen Entdeckung und dem Zeitpunkt, an dem Marktanreize weitere Investitionen vorantreiben können - macht dieses Projekt die schwierige Arbeit der Brachyury-Arzneimittelentdeckung für andere Teams viel praktikabler. Und während unsere Stipendiaten ihre Arbeit an der Entwicklung von Brachyury-Sonden fortsetzen, werden weitere Daten veröffentlicht, auf denen jeder jederzeit aufbauen kann.

Dieses Projekt trägt nicht nur dazu bei, das Risiko bei der Entdeckung von Brachyury-Medikamenten zu senken, sondern schafft auch einen Präzedenzfall für die Entdeckung anderer schwieriger Ziele in der Zukunft. Wir sind der Mark Foundation for Cancer Research, der Marcus Foundation und allen, die zu diesem Projekt beigetragen haben, dafür dankbar, dass sie uns mutig dabei geholfen haben, ein Problem anzugehen, das die meisten anderen für unmöglich hielten. Dank der katalytischen Investitionen, die wir gemeinsam getätigt haben, wird der Weg zur Bereitstellung von Brachyury-Medikamenten für Patienten immer klarer. Wir freuen uns darauf, dieses Projekt mit weiteren Anstrengungen über die Ziellinie zu bringen und zu sehen, welche Investitionen die daraus resultierenden Sonden anziehen werden.