Lehren aus den Ergebnissen der drei jüngsten Brachyury-Impfstoffversuche

Die Botschaft für die Patienten

Aus den jüngsten klinischen Studien liegen einige Ergebnisse vor. In den Studien wurden Impfstoffe getestet, die das Immunsystem dazu bringen sollen, Zellen, die Brachyury exprimieren, zu zerstören. Die Forscher sahen zwar einige Hinweise darauf, dass die Impfstoffe für bestimmte Patienten hilfreich sein könnten, doch sind weitere Studien erforderlich, um zu verstehen, wie das Immunsystem am besten gegen Chordome eingesetzt werden kann. Eine Studie zur Erprobung des Brachyury-Impfstoffs der nächsten Generation ist bereits im Gange, und Brachyury ist nach wie vor ein starkes Ziel für andere Arten von Therapien. Lesen Sie weiter, um mehr zu erfahren.

Wenn Sie an der Teilnahme an einer laufenden klinischen Studie interessiert sind, können unsere Patientennavigatoren Ihre Fragen beantworten und Ihnen weitere Informationen geben. Die Beteiligung von Patienten ist der Schlüssel zu sinnvollen wissenschaftlichen Fortschritten.

Wir wissen, dass das Chordom ein schwieriger Gegner ist. Als eine kürzlich durchgeführte klinische Studie, in der ein therapeutischer Impfstoff getestet wurde, unbefriedigende Ergebnisse lieferte, waren wir zwar enttäuscht, aber nicht entmutigt. Schließlich verläuft der wissenschaftliche Fortschritt fast nie geradlinig - und Beharrlichkeit ist das A und O in dieser Gemeinschaft.

Der Impfstoff GI-6301 sollte das Immunsystem der Patienten dazu anregen, Zellen aufzuspüren und zu zerstören, die Brachyury exprimieren, das in Chordomen, nicht aber in den meisten normalen Zellen vorkommt. Im Gegensatz zu "prophylaktischen" Impfstoffen, die Krankheiten verhindern sollen (z. B. der Grippeimpfstoff), zielen therapeutische Impfstoffe wie GI-6301 darauf ab, das Immunsystem dabei zu unterstützen, Krankheiten effektiver zu bekämpfen. Ein Team unter der Leitung von Dr. James Gulley vom National Cancer Institute untersuchte, ob GI-6301 in Kombination mit einer Bestrahlung bei der Verkleinerung von Chordom-Tumoren oder der Verhinderung des Tumorwachstums wirksamer wäre als eine Bestrahlung allein. Trotz vielversprechender Ergebnisse in einer Phase-1-Studie konnte in der Phase-2-Studie mit dem Impfstoff keine ausreichend positive Wirkung nachgewiesen werden, so dass die Studie vorzeitig beendet wurde. Die Ergebnisse werden in der Mai-Ausgabe 2021 von The Oncologist veröffentlicht.

Die Chordome-Forscher haben jedoch wichtige Erkenntnisse aus dieser Arbeit gewonnen. So wurde zum Beispiel zum ersten Mal das Ansprechen nach RECIST - dem, wenn auch unvollkommenen, Standardmaß für die Wirksamkeit einer Krebstherapie, das darauf beruht, ob der größte Teil eines Tumors deutlich schrumpft - bei Chordom-Patienten, die mit Strahlung behandelt wurden, prospektiv ausgewertet. Diese Daten können als Grundlage für die Auswirkungen einer alleinigen Bestrahlung dienen, was für die Planung und Bewertung künftiger klinischer Studien mit Bestrahlung von Nutzen sein wird. Die Studie hat auch gezeigt, dass ein tieferes Verständnis dafür erforderlich ist, wie die Fähigkeit des Chordoms, sich dem Angriff des Immunsystems zu entziehen, gestört werden kann, um das Chordom mit Ansätzen der Immuntherapie wirksam bekämpfen zu können. Und sie stellt einen wichtigen Meilenstein dar: die allererste randomisierte Kontrollstudie für Chordome und die erste, die wir durch unser Programm für klinische Studien unterstützt haben.

Wichtig ist, dass ein negatives Ergebnis dieser Studie nicht das bedeutende Potenzial der gezielten Bekämpfung von Brachyury durch andere therapeutische Impfstoffe schmälert. Nach den Ergebnissen von GI-6301 wurden nämlich vorläufige Ergebnisse einer anderen Phase-2-Studie bekannt, in der ein anderer Brachyury-Impfstoff namens BN-Brachyury des Unternehmens Bavarian Nordic getestet wurde. Wie der Impfstoff GI-6301 zeigte auch BN-Brachyury vielversprechende erste Ergebnisse, erreichte aber den primären Endpunkt nicht: RECIST-Antworten bei vier von 29 Teilnehmern. Zwei Patienten erreichten jedoch ein partielles Ansprechen, und bei 19 Teilnehmern war die Krankheit nach den RECIST-Kriterien stabil. Bei mehreren von ihnen verringerte sich auch das Tumorvolumen, auch wenn dies nicht als RECIST-Ansprechen gewertet werden konnte.

Diese Hinweise auf klinische Aktivität veranlassten Bavarian Nordic, die Bemühungen um die Entwicklung immuntherapeutischer Ansätze zur gezielten Bekämpfung von Brachyury bei Chordom-Patienten fortzusetzen. Der nächste Versuch war eine Phase-1-Studie, bei der der Impfstoff intravenös verabreicht wurde, um mehr als einen Aspekt der Immunantwort zu stimulieren. Im Gegensatz zu den vorangegangenen Phase-2-Studien mit dem Brachyury-Impfstoff wurde in dieser Studie der Impfstoff allein und nicht in Kombination mit einer Bestrahlung getestet. Die Ergebnisse dieser Studie sind zwar vorläufig, aber dennoch vielversprechend: Bei einem Patienten wurde ein Ansprechen nach RECIST und bei mehreren anderen eine stabile Erkrankung festgestellt. Darüber hinaus berichteten zwei Patienten mit stabiler Erkrankung über deutlich verringerte Schmerzsymptome. Die Ergebnisse werden auf der diesjährigen ASCO-Jahrestagung, die vom 4. bis 8. Juni 2021 stattfindet, in einem Poster vorgestellt.

Derzeit läuft eine neue Studie für Chordome und andere Krebspatienten, in der die intravenöse Verabreichung des Brachyury-Impfstoffs der neuesten Generation von Bavarian Nordic mit der Bezeichnung TAEK-VAC-HerBy getestet wird, der auf den Erkenntnissen aus früheren Impfstoffstudien aufbaut. Er nutzt nicht nur die intravenöse Verabreichung, sondern ist auch so konzipiert, dass er eine robustere und komplexere Immunreaktion hervorruft.

Ein Blick in die Zukunft

Insgesamt deuten die Ergebnisse dieser Studien darauf hin, dass die immunologische Behandlung von Brachyury für einige Chordom-Patienten von klinischem Nutzen sein könnte, wenn auch in bescheidenem Maße. Sie deuten aber auch darauf hin, dass zusätzliche Strategien erforderlich sind, um die Immunantwort zu verstärken und/oder die Resistenz des Chordoms gegen den Immunangriff zu überwinden. Weitere Forschungsarbeiten sind erforderlich, um zu verstehen, wie das Chordom mit dem Immunsystem interagiert und was für die unterschiedlichen Reaktionen auf therapeutische Impfstoffe verantwortlich ist. Dies wird dazu beitragen, die vollständige Unterstützung zu bestimmen, die das Immunsystem für eine wirksame Reaktion gegen das Chordom benötigt.

Diese Studien bestätigen auch frühere klinische Beobachtungen, die darauf hindeuten, dass RECIST das Ansprechen auf die Behandlung von Chordomen möglicherweise unterschätzt. Da die Immuntherapie eine gewisse Zeit braucht, um zu wirken, sind möglicherweise längere Studiendauern erforderlich, um ein Ansprechen nach RECIST zu beobachten. Daher könnten künftige Chordom-Studien von der Entwicklung und Validierung anderer Endpunkte als RECIST profitieren, wie z. B. die Verringerung des Tumorvolumens und/oder die Verbesserung der Symptome.

Wichtig ist auch, dass Brachyury ein vielversprechendes Ziel für Therapien ist, die nicht von einer Immunreaktion abhängen, und dass zahlreiche vielversprechende Projekte zur Entdeckung von Medikamenten in der Pipeline sind. Mit großem Elan verdoppeln wir daher unsere Bemühungen, Brachyury aus verschiedenen Blickwinkeln anzugehen, die immunologische Grundlagenforschung zu beschleunigen und sicherzustellen, dass vielversprechende neue klinische Studien Chordom-Patienten einschließen.