In den letzten Jahren haben Forscher die Achillesferse des Chordoms identifiziert: ein Protein namens Brachyury, das den Krebs antreibt und aufrechterhält. Bislang war die Bekämpfung von Brachyury ein mühsamer Kampf. Mit Unterstützung der Chordoma Foundation konnten die Wissenschaftler nachweisen, dass Brachyury direkt abgebaut werden kann und dass dies dazu führt, dass die Chordomzellen ihr Wachstum einstellen.
"Diese Studie stärkt unsere Zuversicht, Brachyury als Wirkstoffziel zu verfolgen", sagt Hauptautor Dr. Hadley Sheppard vom Institute of Cancer Research, London (früher Baylor College of Medicine, wo diese Arbeit durchgeführt wurde). Der Hauptautor der Studie, Dr. Charles Lin, der jetzt bei Kronos Bio arbeitet, fügt hinzu: "Es sind noch weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob die Ergebnisse unter Bedingungen, die menschlichen Tumoren ähnlicher sind, reproduzierbar sind, aber die Unterbrechung des Wachstums von Chordom-Zellen war sehr auffällig."
Brachyury gehört zu einer Klasse von Proteinen, den so genannten Transkriptionsfaktoren, die bisher als "unbehandelbar" galten, weil sie keine strukturellen Merkmale aufweisen, an die herkömmliche Medikamente leicht binden können. Doch seit kurzem gibt es eine bahnbrechende Technologie: den gezielten Proteinabbau, der unseren Zellen hilft, unerwünschte Proteine zu entfernen. Das Versprechen dieser Technologie wird in einer Reihe von durch die Stiftung finanzierten Projekten zur Entdeckung von Brachyury-Medikamenten erforscht.
Um nachzuahmen, was mit einem möglichen Brachyury-Abbau-Medikament geschehen könnte, ersetzte das Team von Dr. Sheppard das native Brachyury-Protein in Chordome-Zellen durch eine gentechnisch veränderte Version, die auf Kommando abgebaut werden kann. Erfreulicherweise stellten sie fest, dass diese Zellen nach dem Abbau von Brachyury dauerhaft und irreversibel ihr Wachstum einstellten - selbst wenn der Brachyury-Spiegel wieder anstieg. Außerdem reagierten sie zunehmend empfindlicher auf den Zelltod, was bedeutet, dass sie anfälliger für eine Behandlung mit Chemotherapie-Medikamenten sein könnten, die normalerweise bei Chordomen nicht gut wirken.
Durch die Kartierung der Regulierung von Brachyury in Chordomzellen fanden die Forscher außerdem heraus, dass Brachyury seine eigene Produktion antreibt, indem es sich physisch zu einem flüssigen Tröpfchen in der Zelle zusammensetzt, was zu einer positiven Rückkopplungsschleife führt, die es auf den für das Tumorwachstum erforderlichen hohen Werten hält. Die Forscher nutzten diese Rückkopplungsschleife als potenziellen Angriffspunkt und stellten fest, dass der Abbau von Brachyury, selbst wenn er nur vorübergehend erfolgt, den Zyklus unterbricht, der Brachyury in Gang hält. Sie stellten auch fest, dass eine bestehende Klasse von Medikamenten, die so genannten transkriptionellen CDK-Inhibitoren, die Rückkopplungsschleife unterbrechen und Brachyury abschalten können, wenn auch nicht ganz so schnell und gezielt wie der direkte Abbau von Brachyury. Während Brachyury abbauende Medikamente entwickelt werden, stellen transkriptionelle CDK-Inhibitoren einen vielversprechenden Zwischenschritt dar und werden bereits im Rahmen des Arzneimittel-Screening-Programms der Stiftung erforscht.
Zusätzlich zu diesen wichtigen Erkenntnissen haben Dr. Sheppard und seine Kollegen eine Reihe von Instrumenten entwickelt, die für alle, die Medikamente gegen Brachyury entwickeln wollen, unentbehrlich sein werden: künstlich hergestellte Zelllinien und Labortests. In dem Maße, in dem die Beweise für Brachyury als therapeutisches Ziel wachsen, wird auch die Nachfrage nach diesen Instrumenten zunehmen. Sie werden öffentlich verfügbar und leicht zugänglich gemacht, ganz im Sinne des Engagements der Stiftung für die Beseitigung der traditionellen Hindernisse, die den raschen wissenschaftlichen Fortschritt behindern.
Insgesamt trägt dieses Projekt zu den ermutigenden und zunehmend dringenden Beweisen dafür bei, dass der Abbau von Brachyury ein wirksamer therapeutischer Ansatz für Chordome ist. Es fügt sich in die laufende, von der Stiftung unterstützte Forschung zur Entwicklung von Substanzen ein, die Brachyury direkt blockieren oder abbauen. Und da Brachyury bei der Metastasierung und Therapieresistenz häufigerer Krebsarten - einschließlich Brust-, Lungen- und Darmkrebs - eine Rolle zu spielen scheint, könnte die Fähigkeit, es anzugreifen, weit über das Chordom hinaus von Bedeutung sein.
Wenn weiter investiert wird, könnten Medikamente, die auf Brachyury abzielen, in wenigen Jahren in klinische Studien eingebracht werden.
Wege zur Hilfe
Wir wissen, dass das Chordom ein lösbares Problem ist. Wie schnell es gelöst wird, hängt von den Beiträgen jedes Einzelnen von uns Betroffenen ab: sei es durch Spenden, Spendenaktionen oder die Teilnahme an der Forschung. Für jeden von uns, der von einem Chordom betroffen ist, gibt es viele Möglichkeiten, die Forschung voranzutreiben, die die Behandlung und die Ergebnisse drastisch verbessern wird.