Foto: Einige der Wissenschaftler von CF Labs, die hinter unserer TBXT-Challenge stehen
Wir freuen uns sehr, Ihnen mitteilen zu können, dass der Dienstleister für WirkstoffforschungX-Chem einen wichtigen Meilenstein bei der Entwicklung von Medikamenten erreicht hat, die auf die zentrale Schwachstelle des Chordomes, Brachyury (auch bekannt als TBXT), als Angriffspunkt abzielen.
Durch die Teilnahme an unserem laufenden Wettbewerb zur Wirkstoffforschung, der„TBXT Challenge“, entdeckten sie eine Verbindung, die mit weitaus höherer Affinität an Brachyury bindet als alle bisher veröffentlichten Verbindungen und damit die erste von zwei entscheidenden Schwellenwerte überschritt, für deren Erreichen die Challenge eine Prämie vorsieht.
Für das Überwinden dieser Hürde hat sich X-Chem den ersten von bis zu drei Preisen gesichert, die wir im Rahmen unserer Challenge vergeben.
Die Herausforderung: das „unbehandelbare“ behandelbar machen
Brachyury spielt in nahezu jedem Chordome-Tumor eine entscheidende Rolle, kommt in gesundem Gewebe jedoch kaum vor. Dies macht es zu einem besonders vielversprechenden therapeutischen Angriffspunkt für das Chordome. Es wird zudem angenommen, dass es bei häufigeren Tumorarten eine Rolle spielt, darunter bestimmte Formen von Brust-, Darm-, Lungen- und Prostatakrebs.
Brachyury gehört jedoch zu einer Kategorie von Proteinen, den sogenannten Transkriptionsfaktoren, die lange Zeit als „nicht medikamentös behandelbar“ galten, da ihnen offensichtliche Bindungsstellen für Wirkstoffe fehlen. Von den Hunderten von Transkriptionsfaktoren, die mit menschlichen Erkrankungen in Verbindung stehen, gibt es nur für eine Handvoll Verbindungen, die gut genug binden, um eine Wirkstoffentwicklung zu ermöglichen.
Wissenschaftler arbeiten seit Jahren daran, dieses Hindernis bei der Entwicklung von Brachyury-Medikamenten zu überwinden. Im Jahr 2017 kartierte ein im Rahmen des Structural Genomics Consortium (SGC) zusammenarbeitendes Team die molekulare Struktur von Brachyury und deckte dabei Stellen auf, an denen ein Wirkstoff andocken könnte. Bis 2020 fanden SGC-Forscher, die wir gemeinsam mit der Mark Foundation for Cancer Research finanzierten, die ersten Verbindungen, die an Brachyury binden konnten; später entwickelten das SGC-Team und andere verbesserte Verbindungen, doch für die Entwicklung von Medikamenten war eine noch bessere Bindung erforderlich.
Unterdessen bot eine Proliferation neuer Technologien und Werkzeuge zunehmend Möglichkeiten, diese Hürde zu überwinden: beispielsweise KI zur Unterstützung beim Design oder zur Vorhersage wirksamerer Bindemittel sowie neue Methoden zur Erstellung und Durchsuchung umfangreicher Sammlungen chemischer Verbindungen.
Um die Anwendung dieser neuen Ansätze auf Brachyury voranzutreiben, haben wir im vergangenen Jahr die TBXT Challenge ins Leben gerufen. Im Rahmen der Challenge reichen die Teilnehmer Verbindungen bei CF Labs ein, wo unsere Wissenschaftler deren Bindungsfähigkeit an Brachyury messen. Die Challenge bietet den Teams 100.000 US-Dollar für Verbindungen, die einen ersten Bindungsschwellenwert (Bindungsaffinität unter 1 Mikromolar) erreichen, und 250.000 US-Dollar für solche, die einen noch niedrigeren, anspruchsvolleren Schwellenwert (300 Nanomolar) erfüllen.
Erfreulicherweise haben sich Teams aus 22 Unternehmen und vier akademischen Gruppen aus neun Ländern angemeldet, die ein breites Spektrum an Fachwissen und Ansätzen für dieses Problem einbringen.
Wie X-Chem eine Barriere durchbrach
Um sich der TBXT-Challenge zu stellen, durchsuchte X-Chem seine Sammlung von mehr als 150 Milliarden Verbindungen (bekannt als DNA-kodierte Bibliothek oder DEL). Jede Verbindung trägt eine einzigartige DNA-Markierung, die wie ein Barcode funktioniert. Diese Markierungen ermöglichen es den Forschern, viele Verbindungen gleichzeitig zu durchforsten, die Untergruppe zu finden, die offenbar an den Angriffspunkt bindet, und anschließend die Markierungen auszulesen, um zu identifizieren, um welche Verbindungen es sich handelt. Mit diesem Ansatz fand X-Chem rund 73.000 Verbindungen, die Anzeichen einer möglichen Bindung zeigten und eine genauere Untersuchung rechtfertigten. Aus diesen wählten sie mithilfe einer Kombination aus medizinchemischem Fachwissen, computergestützter Analyse und maschinellem Lernen 76 Verbindungen aus, die im Rahmen der Challenge getestet werden sollten.
Unsere Wissenschaftler bei CF Labs haben anschließend mithilfe einer als Oberflächenplasmonenresonanz bezeichneten Technik gemessen, wie gut jede dieser Verbindungen an Brachyury bindet, und dabei eine Verbindung identifiziert, die offenbar die Gewinnschwelle der Challenge erreichte.
Letzte Woche stellte X-Chem die Ergebnisse dieser Arbeit auf einem Poster beimInternationalen DEL-Symposium in Zürich vor. Parallel dazu führten wir in den CF Labs mehrere Wiederholungstests mit dieser Verbindung durch und bestätigten, dass sie bereits bei Konzentrationen unterhalb der 1-Mikromolar-Schwelle der Challenge an Brachyury bindet. Diese Verbindung bestand zudem eine unabhängige chemische Begutachtung durch Experten, bei der bestätigt wurde, dass ihre chemische Struktur die Kriterien des Wettbewerbs hinsichtlich der Eignung für die weitere Arzneimittelentwicklung erfüllt, wodurch X-Chem zum ersten Gewinner unseres mit 100.000 US-Dollar dotierten Preises wurde.
Das X-Chem-Team wird seine Arbeit auf unseremInternationalen Chordome-Forschungsworkshop in Form eines Posters vorstellen.
Was dies für Patienten bedeutet und wie es weitergeht
Die Entdeckung von X-Chem ist der erste Nachweis dafür, dass eine Verbindung eine zentrale und seit langem bestehende Hürde überwinden kann, die die Entwicklung von Brachyury-Medikamenten bisher behindert hat. Dies liefert einen ermutigenden Beweis dafür, dass Brachyury – und möglicherweise auch andere schwer anzusteuernde Transkriptionsfaktoren, die zu verschiedenen Krankheiten beitragen – „medikamentengängiger“ sein könnten als bisher angenommen.
Dies ist ein vielversprechender Ausgangspunkt, doch es sind weitere Arbeiten erforderlich, um die Verbindung zu einem Medikament weiterzuentwickeln. Unabhängig davon, wie es mit dieser speziellen Verbindung weitergeht: Da die erste entscheidende Hürde, die im Rahmen der Challenge überwunden werden sollte, genommen wurde, stellt dies einen wichtigen Präzedenzfall dar, dem hoffentlich weitere Teams folgen werden – darunter auch andere Teams, die an der TBXT Challenge teilnehmen (Preise stehen noch für bis zu zwei weitere Teams zur Verfügung).
Entscheidend ist, dass solche Verbindungen – sei es die siegreiche Verbindung von X-Chem, verwandte Verbindungen oder andere, die im Rahmen der Challenge noch entdeckt werden – den Weg für die Entwicklung verschiedener Arten vielversprechender Medikamente ebnen, die für Brachyury bisher unerreichbar waren, wie beispielsweise PROTAC-Degrader, die darauf ausgelegt sind, das zelleigene Abfallentsorgungssystem dazu zu bringen, ein bestimmtes Protein wie Brachyury zu zerstören.
Somit ist diese Entdeckung ein wichtiger Schritt hin zu unserem in unseremStrategieplan beschriebenen Ziel, die ersten Brachyury-Medikamente bis 2030 in klinische Studien zu bringen.
Wir sind X-Chem und allen an der TBXT-Challenge teilnehmenden Teams zutiefst dankbar. Unser Dank gilt auch all unseren Spendern, die die Challenge ermöglicht haben, darunter dieMark Foundation for Cancer Research,Biohub und andere, die uns beim Aufbau der zugrunde liegenden Kapazitäten bei CF Labs unterstützt haben.
Wir freuen uns darauf, die Challenge fortzusetzen, und hoffen, dass weitere Moleküle identifiziert werden, die für Preise in Frage kommen. In der Zwischenzeit können Sie unsere Bemühungen zur Förderung der Brachyury-Medikamente beschleunigen, indemSie hier spenden oder sich an unseren Leiter der Spendenabteilung, Kenny Brighton, wenden:kenny@chordoma.org.